91风流楼凤

　鸟取大学工学部付属グリーン?サスティナブル?ケミストリー研究センターの佐藤裕介讲师、李彦君 (博士课程)、京都大学理学研究科の深井周也教授、尾胜圭助教らの研究グループは、免疫応答の制御に関わるタンパク质「TAB2」が、细胞内机能を制御する因子である「K6结合型ユビキチン锁」と结合した状态の立体构造决定に成功しました。

　细胞内にたくさん存在するユビキチン（※1）というタンパク质は、いくつもつながる事でユビキチン锁を形成し、さまざまな役割を果たします。ユビキチン锁を形成する际のユビキチン同士のつながり方は8种类あって、ユビキチンのどの部分を使ってつながるのかによってユビキチン锁の机能は异なります（※2）。これまでに、K63でつながったユビキチン锁とTAB2というタンパク质が结合することで细胞内にシグナルが伝わり、狈贵-κ叠という転写因子が核内へと移动することで、免疫応答に関わる遗伝子が活性化することがわかっていました（※3）。一方、最近の研究によって、TAB2がK63だけなくK6でつながったユビキチン锁とも結合するという事が発見されました。しかし、K6でつながったユビキチン锁の细胞内での机能はいまだ良くわかっていない点が多く、また、TAB2とK6でつながったユビキチン锁との結合様式も不明でした。

　今回、佐藤裕介讲师らは、TAB2とK6でつながったユビキチン锁が结合した状态の立体构造を决定することで、TAB2がどのようにK6でつながったユビキチン锁を认识して结合しているかを明らかにしました。本研究は、免疫応答制御机构を解明する今后の研究に役立つ知见になると期待されます。

　酵母からヒトまで、真核生物の细胞内には76个のアミノ酸がつながってできた小さなタンパク质であるユビキチンが、细胞内の様々な机能を制御しています（図1）。このユビキチンは他のタンパク质に结合することで働きます。この际、単独のユビキチンとしても働きますが、ユビキチンがいくつもつながってできるユビキチン锁も、さまざまな细胞机能を制御するための标识として働きます。ユビキチン锁は、ユビキチンのC末端のグリシンと、他のユビキチンのN末端メチオニン（M1）、もしくは7つあるリジン残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）が共有结合することで形成されます（図1）。このとき、ユビキチンのどの残基を使ってユビキチン锁が形成されるのかによって、その机能と构造が异なることがわかっています。たとえば、外部からの感染のシグナルが伝わると、细胞内にK63でつながったユビキチン锁が合成されます。TAB2というタンパク质はK63でつながったユビキチン锁を特异的に认识することで、さらに细胞内へとシグナルを伝达させ、最终的に免疫応答制御に関与する遗伝子を活性化させます。TAB2がK63でつながったユビキチン锁とどのように結合するのかは私達の研究グループの解析によって既に解明されていましたが、最近になってTAB2はK6でつながったユビキチン锁とも結合することが発見されました。しかし、K6でつながったユビキチン锁の机能はまだ未解明な部分が多く、K6でつながったユビキチン锁が免疫応答制御に関与するという报告はないため、TAB2とK6でつながったユビキチン锁が结合することの意义はわかっていません。また、TAB2がどのようにK6でつながったユビキチン锁を认识するのかも明らかにされていませんでした。

　佐藤裕介讲师らは、TAB2とK6でつながったユビキチン锁とが結合した状態の結晶を作製し、その立体構造を決定しました（図2）。今回作製したユビキチン鎖はユビキチンを2つつなげたものですが、C末端G76で他のユビキチンと结合している方を远位のユビキチン、结合されている方を近位のユビキチンと呼びます。TAB2はK6でつながったユビキチン锁の远位と近位の2つのユビキチンと同时に结合していました。さらに、私达の研究グループによって既に解明されていたTAB2がK63でつながったユビキチン锁と結合している状態の構造と比較すると、遠位のユビキチンC末端领域を除き、おどろくほど2つの构造は似ている事がわかりました。この结果から、TAB2がユビキチン锁と强く结合するためには、ユビキチン锁の隣り合う2つのユビキチンがTAB2の决まった位置に同时に结合する必要がある、ということがわかりました。また、K6でつながったユビキチン锁と、K63でつながったユビキチン锁が、同じ构造を取る事ができる理由は、远位のユビキチンのC末端领域が非常に柔软であるためであるという事もわかりました。特定のユビキチン锁のみと结合する分子は、1种类のユビキチン锁のみと结合する事がほとんどですが、TAB2はK6、K63という2种类のつながり方のユビキチン锁とも结合する珍しい机能を持ちます。本研究で解明した立体构造から、远位のユビキチンの柔软なC末端の构造が、2种类のユビキチン锁との结合に重要な役割を持つという事が明らかになりました。&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;