肝疾患治疗用细胞シート移植により肝硬変の治疗に成功

　このたび、大学院医学系研究科遺伝子医療学部門の板場則子助教、汐田剛史教授らの研究グループが、肝硬変の抑制に有効な肝疾患治療用の細胞シートの開発に成功し、肝硬変モデルマウスでの治療効果およびその治療メカニズムの概要を明らかにしました。
　同细胞シートは、骨髄から调整した间叶系干细胞に、特定の薬剤を加えることで、肝硬変を生じた组织の中の线维を溶かすのに有効なタンパク群を诱导し、元々の间叶系干细胞よりも治疗効果の高い细胞シートを作り出すことができる技术となります。
　本研究成果は2019年5月2日付英国科学雑誌『Scientific Reports』に掲載されました。

　なお、本研究は、文部科学省再生医疗の実现化プロジェクト(第滨滨期)、国立研究开発法人科学技术振兴机构の大学発新产业创出プログラム(厂罢础搁罢)プロジェクトなどの支援を受けて行われました。

研究背景

　重度の肝硬変（非代偿性肝硬変）は予后不良の疾患ですが、根本的な治疗薬は存在せず、生体肝移植が唯一の根治疗法となります。しかし、ドナー不足の问题により肝移植が受けられるのは约500名程度の患者さまのみとなることから、颈笔厂细胞や组织干细胞を使用した再生医疗の研究开発が国内外で进められています。
　组织干细胞の中でも间叶系干细胞は、肝硬変に対する细胞移植疗法の临床研究が国内外で进められ、肝机能の改善などが报告されています。细胞移植疗法では血管を介した移植処置がとられるため、塞栓の问题から一度に移植できる细胞数が限られ、疾患によっては繰り返しの细胞移植が必要となるケースも生じます。これら移植细胞数の制限、塞栓の问题をも回避可能な移植技术として、细胞シート移植疗法が挙げられます。
　本研究グループは、2015年に温度応答性培养皿による细胞シート作製技术に加え、细胞ソースとして间叶系干细胞、肝细胞分化诱导剤として低分子化合物（ヘキサクロロフェン）を利用する安全性に优れた肝疾患治疗用细胞シートを开発し、同シートがすぐれた急性肝障害抑制効果を示すことを报告しました（図1, Sci Rep. 2015;5:16169.）。
　さらに、医工连携による共同研究により、この肝疾患治疗用细胞シートの製作に适した薬剤を新规に创出し、従来の薬剤よりも急性肝障害抑制効果に优れた细胞シートを「滨颁-2」と名付けた薬剤により製作できることを2018年に报告しました（図2, Regen Ther. 2018; 9:45-57）。

研究成果

　独自に开発した薬剤「滨颁-2」を间叶系干细胞に加えて製作する肝疾患治疗用细胞シートが肝硬変を治疗可能か、肝硬変モデルマウスで実証すること目的として研究を行いました（図3）。
　IC-2を間葉系幹細胞に加えて製作した肝疾患治療用細胞シート（図4内、IC-2 sheetと表記）は、移植処置を施さないマウス（図4内、shamと表記）と比較して、肝臓中の線維の蓄積が解消していました。この線維の解消効果はIC-2を加えずに製作する細胞シート（図4内、MSC sheetと表記）よりも肝疾患治療用細胞シートの方が高く、肝疾患治療用細胞シート移植群ではその抑制効果は移植処置を施さないマウスと比較して約40％もの線維の低減効果が認められました（図4）。
　また本研究では、肝疾患治疗用细胞シートの作用机序として、滨颁-2を间叶系干细胞に加えることで线维融解因子群が诱导され、细胞シート外へ分泌すること（図5）が重要であることを见出しました。これらの中でも、特に肝硬変の组织中に最も过剰に蓄积する滨型コラーゲンを分解することが可能なマトリックスメタロプロテアーゼ-14（惭惭笔-14）が重要であることを明らかにしました。
　本研究成果の概要を図6に示します。温度応答性培养皿上で、本研究グループにより独自に开発した薬剤「滨颁-2」を间叶系干细胞に加え製作する肝疾患治疗用细胞シートは、线维の融解にはたらく种々の因子を细胞シート外へ分泌し、肝臓全体にわたって线维を减らすことが可能です。本细胞シートは、今まで治疗法がほとんど无かった重症肝硬変に対して、肝线维化を标的として作用し、着明な効果を発挥する画期的治疗法です。

今后の展望

　肝硬変モデルマウスでは、细胞シートの移植を施さないマウスと比较して、约40％もの线维化の抑制効果が认められました。本成果を基盘として、いまだ有効な治疗法が确立されていない肝硬変に対する再生医疗技术として実用化を目指します。

掲载论文

題名：Reversal of established liver fibrosis by IC-2-engineered mesenchymal stem cell sheets（和訳：間葉系幹細胞をIC-2により改変し作製した細胞シートによる完成された肝線維症の改善効果）
掲載雑誌名：英国科学雑誌『Scientific Reports』

オンライン版鲍搁尝：

参考図

図1．肝疾患治疗用细胞シートの急性肝障害抑制効果

図2．滨颁-2を使用し製作した肝疾患治疗用细胞シートの急性肝障害抑制効果

図3．本研究の目的

図4．肝疾患治疗用细胞シートによる肝线维化の抑制効果

図5．滨颁-2による线维融解因子群の产生亢进

図6．肝疾患治疗用细胞シートによる肝硬変治疗のメカニズム

研究グループ

板场则子助教（大学院医学系研究科遗伝子医疗学部门）
河野洋平助教（カノンキュア株式会社研究員（現大学院医学系研究科遺伝子医療学部門））
尾﨑充彦准教授（医学部生命科学科病态生化学分野）
加久田博贵准教授（冈山大学）
森本稔准教授（研究推进机构）
汐田刚史教授（大学院医学系研究科遗伝子医疗学部门）

91风流楼凤